2025诺奖或掀起TCRL-Treg细胞新药研发热潮

⚓TCR-Treg：精准免疫调控的新前沿

2025年诺贝尔生理学或医学奖的公布，将调节性T细胞推向了细胞治疗领域的聚光灯下，而TCR-Treg作为其中具有靶向性的治疗策略，正悄然改变自身免疫性疾病的治疗格局。

2025年诺贝尔生理学或医学奖授予了在“外周免疫耐受”领域做出突破性贡献的三位科学家——玛丽·E·布伦科、弗雷德·拉姆斯德尔和坂口志文。他们的研究核心是发现调节性T细胞（Treg），并明确转录因子Foxp3为其身份“开关”。诺奖的肯定促使科学界重新审视Treg细胞在免疫系统中的核心地位。这类“免疫刹车细胞”成为治疗自身免疫性疾病、调控炎症反应的关键角色。

而TCR-Treg技术，正是实现这一精准调控的最前沿策略之一。

01 诺奖启示：Treg细胞的核心地位与治疗价值

在免疫学百年发展历程中，科学家们一直试图解答一个关键问题：免疫系统为何不会攻击自身组织？2025年的诺贝尔奖给出了明确答案——Treg细胞是维持外周免疫耐受的核心。

上海交通大学王宽诚讲席教授苏冰在近期一场诺奖解读报告会上指出：“Treg细胞如同免疫系统的‘刹车’，能够有效抑制过度的免疫反应，防止免疫系统攻击自身组织。”^[1]

Treg细胞占CD4+T细胞总数的5-10%，是维持机体免疫耐受和稳态的关键T细胞亚群。它们通过多种机制发挥免疫抑制功能（图1），包括直接抑制效应T细胞、调控抗原呈递细胞功能以及分泌抗炎因子等^[2]。Foxp3是Treg细胞的核心转录因子，它通过磷酸化、O-糖基化、乙酰化、泛素化和甲基化五种翻译后修饰调控其活性。这些修饰影响Foxp3的稳定性、核定位、二聚化或DNA结合能力，最终决定Treg的免疫抑制功能^[3]。

图1：Tregs对先天免疫系统和适应性免疫系统细胞的影响^[4]

02 TCR-Treg技术：原理与突破

TCR-Tregs是经过基因工程改造的调节性T细胞，通过逆转录病毒或慢病毒转导技术，使Tregs表达抗原特异性TCR，从而获得识别特定抗原的能力。与传统多克隆Tregs相比，这种精准靶向的策略代表了过继性细胞治疗的重要进化方向。

抗原特异性是TCR-Tregs的核心优势。研究表明，多克隆Treg在一些疾病如1型糖尿病和代谢综合征疗效较差，在1型糖尿病（T1DM）小鼠模型中，特异性表达胰岛抗原的Treg在阻断疾病进展方面的效率比多克隆Treg有效50至100倍^[5]。这意味着过继性细胞治疗（ACT）所需的细胞剂量大幅降低，临床治疗的安全性和有效性显著提升。在临床前研究中，Green等人证实，仅需2000个抗原特异性TCR-Tregs就足以预防NOD小鼠的1型糖尿病。这种“低剂量高效性”的特性使得TCR-Treg疗法相比多克隆Treg疗法更具临床转化潜力^[4]。

03 疾病治疗：自身免疫性疾病

TCR-Tregs在多种自身免疫性疾病模型中展现出显著的治疗效果。在系统性红斑狼疮（SLE）研究中，研究人员将Sm特异性TCRs转导至来自抗Sm和HLA-DR15阳性SLE患者的Tregs中。得到的Sm-TCR-Tregs在狼疮肾炎人源化小鼠模型中有效抑制炎症反应并阻遏疾病进展。在1型糖尿病领域，表达胰岛特异性抗原TCR的工程化Tregs在临床前模型中显示出显著优于多克隆Treg的治疗效果^[4]。类似地，在多发性硬化症模型中，靶向髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）的TCR-Tregs也能有效控制疾病进展^[6]。

04 技术挑战：TCR选择与细胞稳定性

尽管前景广阔，TCR-Treg技术的发展仍面临多重挑战。

寻找合适的高亲和力TCR是首要障碍。需要从患者或健康人中分离、筛选和验证具有正确特异性的天然TCR，过程复杂且耗时。由于外周血中Treg数量有限（仅占CD4淋巴细胞的1-5%），分离特定抗原特异性TCR难度很大。此外，许多Tregs驻留在组织中，进一步增加了分离难度。

TCR错配问题是技术瓶颈之一。在从寻找细胞到分离TCR，再到转导和生产TCR-Tregs的过程中，研究人员面临内源性TCR和转导TCR的α和β链之间的错配问题。这种不当配对不仅降低外源TCR的表达效率，还可能导致自身反应性T细胞产生，带来安全隐患。

TCR亲和力的选择是另一个复杂问题。研究表明，高亲和力和低亲和力TCRs在免疫抑制功能上各有特点：高亲和力TCR的Tregs激活经典免疫抑制通路（如CTLA-4、IL-10）。而低亲和力TCR的Tregs则表达与组织修复相关的蛋白质（如双调蛋白和IL-35）。联合使用高、低亲和力TCR-Tregs比单一类型更能有效抑制疾病活动^[4]。

Treg稳定性是临床应用的另一大关切。在炎症环境中，Tregs可能失去FOXP3表达，转化为效应T细胞，反而加剧自身免疫反应。Augusta大学的David Munn团队研究表明，Tregs并非总是稳定，在某些条件下可能失去抑制特性，获得促炎特征，成为“exTregs”^[7]。

05 TCR-Like（TCRL）抗体：解决TCR错配和开发难度的创新策略

TCR-Like-Treg（TCRL-Treg）代表了一种突破性方案，结合了抗体的精确性与T细胞的功能，为精准免疫治疗开辟新途径。

TCRL抗体（又称TCRm抗体）能识别肽-HLA复合物（pHLA），兼具TCR的特异性与抗体的高亲和力和稳定性^[8]。佳吾益（北京）科技有限公司创始人姜威博士指出，TCRL单克隆抗体在自身免疫性疾病中具有极大潜力，可通过耗竭或非耗竭机制发挥作用（图2）^[9]。

图2：TCRL单克隆抗体在自身免疫性疾病中的治疗潜力^[9]

⚓佳吾益：赋能TCRL研发，效率与可控性的双重飞跃

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🔬[佳吾益（北京）科技有限公司]——成立于2023年7月，专注于HLA新抗原/TCRL靶点与复杂抗原抗体药物的前沿开发，拥有国际首个酵母展示平台开发HLA抗原新靶及TCRL相关个体化精准治疗产品，首创结合酵母展示技术与免纯化新技术开发苗头抗体的方法，指导单抗、BiTE/TCE，ex vivo/in vivo CAR开发。

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